Nieuwe geneesmiddelen voor meer comfort

Lange tijd werd een geneesmiddel ingespoten, ingeslikt of op de huid gewreven. Punt, aan de lijn. Een specialist die zich dagelijks bezighoudt met de ontwikkeling van andere toedieningsvormen, is professor Guy Van den Mooter van de afdeling Farmacie aan de Leuvense universiteit: “Enerzijds moeten nieuwe toedieningsvormen de patiënt meer comfort bieden en de therapietrouw in de hand werken. Anderzijds hebben moderne geneesmiddelen zo’n complexe structuur dat we nieuwe toedieningsvormen moeten ontwikkelen om ze op het juiste ogenblik en op de juiste plaats in het lichaam te doen werken.” Een wetenschappelijke blik op heden en toekomst.

Via de mond

Medicamenten voorbij

de maagsappen loodsen

De orale route (via de mond) is verreweg de meest gebruikte. Belangrijke voordelen zijn het gebruiksgemak voor de patiënt, de prijs en het feit dat pillen vrij makkelijk bewaard kunnen worden. Een gewoon tablet of een capsule zal onder invloed van de maag- of darmsappen uiteenvallen maar de werkzame stof mag er niet door aangetast worden. Ze moet ook door de wand van het maagdarmkanaal kunnen. Om stoffen te beschermen tegen de agressieve maagsappen worden de tabletten soms omgeven door een beschermlaag (enteric coating) die pas gaat oplossen wanneer het geneesmiddel in de darm is.

Via de mond

Actieve stoffen geleidelijk

en langdurig vrijgeven

Met een normaal pilletje bereikt men meestal een piekwaarde in het bloed na 1/2 tot 2 uur, waarna de bloedspiegel afneemt zodat soms 2 of 3 innames per dag noodzakelijk zijn.

Om dit aantal te beperken û en daardoor het gemak voor de patiënt én de therapietrouw te verbeterenû werden er tabletten ontwikkeld die de werkzame stof niet in één keer vrijgeven, maar langzamer, gedurende enkele uren.

Dit kan bijv. met pillen die niet uiteenvallen maar waaruit de werkzame stof moet vrijkomen door-

heen een deklaag die het

tabletje omgeeft en

die de afgiftesnelheid regelt. Een heel belangrijke ontwikkeling is het gebruik van polymeren als dragers voor de werkzame stof. Door de ontwikkeling van specifieke polymeren kan ervoor gezorgd worden dat het geneesmiddel langdurig werkzaam blijft en de afgifte ervan specifiek geregeld wordt. Zo is het bijvoorbeeld voor aandoeningen van het maagdarmkanaal (zoals de ziekte van Crohn) belangrijk dat de geneesmiddelen ter plekke in het colon worden afgeleverd, wat door de spijsvertering geen gemakkelijke zaak is.

Via de mond

Geen water meer nodig

Al lijkt het innamen van een pilletje heel gemakkelijk, toch hebben sommige mensen er problemen mee. En wat doe je wanneer je plots overvallen wordt door hoofdpijn, misselijkheid of diarree en geen water bij de hand hebt? Om deze problemen te omzeilen worden steeds meer geneesmiddelen in de handel gebracht onder de vorm van smelttabletten. Echt smelten doen ze niet, ze vallen wel in enkele seconden in de mond uiteen zonder dat er een extra hoeveelheid water bij te pas hoeft te komen. Zo kan de patiënt zijn behandeling altijd en overal discreet innemen, wat de therapietrouw ten goede moet komen.

Via een spuitje

Weldra zelfs zonder naald

Alle geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen moeten in voldoende hoge dosis worden gebruikt om in het bloed een werkzame (dus voldoende hoge) concentratie te bereiken. Een groot deel van het geneesmiddel wordt immers tijdens de doortocht door het spijsverteringskanaal, meer bepaald door de lever, afgebroken. Deze eerste leverdoortocht (het first-pass effect) vormt voor sommige geneesmiddelen zo’n probleem dat naar andere toedieningswegen moest gezocht worden.

Lange tijd was een inspuiting het enige alternatief om stoffen toe te dienen die niet via de mond konden worden ingenomen. Maar een inspuiting is niet plezierig en de stof komt in één keer vrij, wat een piekwaarde in het bloed geeft. Dit laatste kan voorkomen worden met behulp van een infuus of een draagbare pomp (zoals bijv. in de pijnbehandeling).

Om inspuitingen minder vervelend te maken voor de patiënt hebben spuit en naald een hele evolutie doorgemaakt. Denk maar aan de inspuitingspen, waarmee diabetici zichzelf insuline toedienen of waarmee vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen zichzelf dagelijks een hormoon inspuiten om de rijping van eitjes in de eierstokken te stimuleren. De pen bevat patronen met daarin het geneesmiddel. De zeer fijne naald zit in de pen verborgen en komt pas bij de toediening naar buiten, wat zeker een psychologisch voordeel is.

Momenteel wordt volop gezocht hoe dit systeem kan verbeterd worden, bijvoorbeeld door een naaldloos injectiesysteem. Zo wordt gewerkt aan een soort spuit met gaspatronen waarbij de werkzame stof door explosie van het gas met grote kracht, zonder naald door de huid wordt ‘geschoten’. De naaldloze injectie zal de komende jaren verder ontwikkeld worden. Het gebruiksgemak is groot en er bestaat geen gevaar voor infectie door een met hepatitis of HIV besmette naald.

Via de neus

Hogere concentraties bereiken

in de hersenen

De toediening van geneesmiddelen via het slijmvlies van de neus, de longen, de ogen, de vagina of het rectum omzeilt eveneens voor een groot deel de afbraak van het werkzame product door de lever tijdens de spijsvertering.

Het via de neus (nasaal) toedienen van geneesmiddelen wordt in de eerste plaats gebruikt voor stoffen die in de neus zelf werkzaam zijn. Maar ze biedt ook voor sommige andere geneesmiddelen een belangrijk voordeel. Zo blijkt dat stoffen om bijvoorbeeld bepaalde hersenaandoeningen te behandelen, die via nasale weg worden opgenomen een hogere piekwaarde bereiken in de hersenen dan wanneer de stof eerst via een andere toedieningsroute in de bloedbaan wordt opgenomen en vandaar naar de hersenen gevoerd.

Ook de nasale toedieningssystemen zijn de afgelopen jaren sterk geëvolueerd. Druppelen heeft het nadeel dat te veel van het product naar de keelholte loopt en doorgeslikt wordt. Vernevelaars, die zeer kleine druppeltjes in de neusholte verstuiven, zijn al een stuk beter. Voor deze vernevelaars werden en worden vormen en opzetstukken ontwikkeld voor specifieke doelgroepen zoals baby’s, kinderen, mensen met reumatische aandoeningen en voor toediening zowel in rechtopstaande positie als in liggende positie.

Tegenwoordig zijn er onder andere nasale toedieningssystemen beschikbaar voor antimigrainemiddelen, voor hormoonsubstitutie na de menopauze en ter behandeling van allergie.

Een recente ontwikkeling om de nasale toediening efficiënter te maken, is het toedienen van de werkzame stof in de vorm van een droog poeder.

Via de ogen

Een lens die geneesmiddelen bevat

Oogkwaaltjes worden vaak behandeld met oogdruppels. De moeilijkheid is echter dat bij oogproblemen de ogen vaak erg waterig zijn waardoor het geneesmiddel grotendeels via de traanbuis wordt afgevoerd vooraleer het zijn werking heeft gedaan. Hierdoor dient vaak gedruppeld te worden en om het verlies te beperken wordt de werkzame stof in een klein volume en dus meestal in hoge concentraties toegepast.

Om de toediening van geneesmiddelen in de ogen te vergemakkelijken wordt onderzoek gedaan naar de mogelijkheid om een vaste drager te gebruiken. In dit verband worden er tests gedaan met een soort kleine pastilles die als het ware smelten in het oog en met lenzen die een werkzame stof bevatten.

Via de longen

Een opnameoppervlak zo groot

als een half tennisterrein

Werkzame stoffen die via inhalatie (via de longen) worden toegediend – meestal bij astma en longziekten -, hebben als voordeel dat zij worden afgeleverd precies daar waar ze moeten werken. Maar in feite kunnen ook producten die elders in het lichaam werkzaam zijn via deze weg toegediend worden omdat de oppervlakte voor opname in de longen zeer groot is: deze wordt geschat op 160 m2 (een half tennisveld). Mogelijkheden om geneesmiddelen via deze weg toe te dienen zijn: verneveling met een aërosoltoestel (maar bij een normale aërosol komt slechts 10 % van de hoeveelheid op de juiste plek terecht), oplossing van stoffen in een gas dat via een ‘inhaler’ of puffer worden verneveld en als vaste stof via een droogpoederinhalator.

Via de vagina

Langdurige en veilige vrijstelling van hormonen

Vaginaal toegediende geneesmiddelen kunnen zowel lokaal als algemeen werken. Zo worden crèmes, tabletten, capsules, zalven, schuimen en dergelijke toegepast voor lokale problemen zoals infecties met schimmels, bacteriën en virussen. Maar de vagina wordt ook al jaren gebruikt als algemene toedieningsroute voor oestradiol als hormonale substitutietherapie.

Er werd de voorbije jaren ijverig gezocht naar toedieningsvormen die langere tijd ter plaatse zouden kunnen blijven. De vaginale weg leek aanlokkelijk omdat op deze wijze ook de afbraak in de lever wordt omzeild waardoor hormonen in veel geringere doses kunnen toegediend worden, en dus met minder nevenwerkingen.

Enkele jaren geleden kwam het hormoonspiraaltje op de markt, dat proges- teron vrijgeeft in de baarmoeder. En recent werd anticonceptie mogelijk door gebruik van een vaginale ring. Deze biedt het voordeel dat hij slechts eenmaal per maand door de vrouw zelf wordt ingebracht, drie weken ter plaatse blijft, waarna een ringvrije week volgt. Gedaan met dagelijks aan de pil te moeten denken en ook misselijkheid, diarree en antibioticagebruik hebben geen invloed meer op de betrouwbaarheid van de anticonceptie.

Via de huid

Een continue vrijstelling geeft

minder nevenwerkingen

Sommige geneesmiddelen dringen lokaal in de huid (dermale toediening), een tweede groep gaat doorheen de huid en komt in de bloedbaan terecht (transdermale toediening). Vooral de transdermale toediening heeft de voorbije jaren een hele evolutie gekend.

De cellen van onze huid bestaan uit een serie cel-lagen, waarbij de buitenste laag (de hoornlaag) uit dode cellen bestaat. Deze cellen zijn op elkaar gestapeld als bakstenen in een muur en vormen de barrière die ongewenste indringers uit het lichaam houdt. De cellen die onder de hoornlaag liggen, laten stoffen veel gemakkelijker door. Vlak onder de verschillende huidlagen zit een netwerk van piepkleine haarvaatjes die het geneesmiddel zullen opnemen.

Een werkzame stof die transdermaal wordt toegediend kan op twee manieren doorheen de huid dringen: door de dode cellen heen of via de tussenruimtes tussen de cellen. Voor beide routes moet het geneesmiddel tamelijk vetoplosbaar (lipofiel) zijn en bovendien reeds werkzaam in lage concentraties. De transdermale toedieningsvorm maakt de laatste tijd furore met de ontwikkeling van allerlei pleisters.

Een eerste mogelijkheid bij pleisters (patches) is dat de actieve stof in een klein reservoirtje in de pleister zit. Een tweede mogelijkheid is dat de actieve stof verwerkt wordt in een matrix (een homogene dragende stof) die bijvoorbeeld bestaat uit een polymere hydrogel. Het geneesmiddel zal continu vanuit de pleister in de huid doordringen. Een nadeel van deze toedieningsvorm is de grootte: een pleister kan niet veel groter zijn dan 20 cm2 en de grootte is bepalend voor de dosis die kan toegediend worden. Het voordeel van het matrixsysteem is dat de pleister overal dezelfde hoeveelheid werkzame stof per oppervlakte-eenheid bevat en dat hij desgewenst kan verknipt worden om de dosis aan te passen.

Er zijn pleisters in de handel met bijvoorbeeld oestradiol (hormoonsubstitutie na de menopauze), nitroglycerine (voorkomen van angina pectoris), fentanyl (terminale pijnstilling), nicotine (stoppen met roken), testosteron (hormoonsuppletie) en oestrogeen en progestageen (anticonceptie). Dankzij deze toedieningsvorm is het nu ook mogelijk om langdurig beschermd te zijn tegen reisziekte door een pleister met scopolamine.

Als een verbinding niet goed genoeg via een pleister wordt opgenomen (bijvoorbeeld omdat de stof te wateroplosbaar is) kan gebruik worden gemaakt van iontoforese. Hierbij wordt een spanningsverschil gecreëerd tussen twee elektroden waardoor de stof door de huid wordt ‘gejaagd’. Via iontoforese kunnen grotere moleculen en grotere hoeveelheden per dag doorheen de huid worden getransporteerd.

Transdermale toedieningssystemen kunnen irritatie geven wanneer ze langere tijd op dezelfde plaats gedragen worden. Dit geldt zowel voor pleisters als voor iontoforese. Door de nieuwe pleister telkens op een andere plek aan te brengen, kan dit euvel verholpen worden. Hetzelfde geldt voor het wisselen van de plaats van iontoforese.

De voorbije decennia werd vooral gezocht naar systemen die een continue bloedspiegel geven en waarbij dus gelijke hoeveelheden geneesmiddel worden opgenomen per tijdseenheid. Met de pleister û maar ook met bijvoorbeeld de vaginale ring of implantaten (zie verder) û is dit intussen perfect mogelijk. Met de opkomst van meer lichaamseigen stoffen als geneesmiddel wordt nu gezocht naar systemen die het circadiane (24-uurs) ritme nabootsen om deze behandelingen doeltreffender te maken.

In het lichaam

Ingeplant voor langere tijd

Zoals hierboven reeds aangehaald, worden implantaten al langer gebruikt als toedieningsvorm voor geneesmiddelen, maar met het toenemen van het aantal stoffen die slechts in extreem lage doses moeten toegediend worden, groeit de interesse voor implantaten opnieuw.

Een van de gebieden die hierbij sterk in de belangstelling staat, wordt gevormd door de ziekten waarbij de zenuwweefsels langzaam afsterven. Voorbeelden van dergelijke neurodegeneratieve ziekten zijn Parkinson, Alzheimer en dementie. De toediening van bepaalde eiwitten zou degeneratie kunnen tegengaan (of ze vertragen) indien deze toediening gedurende zeer lange tijd (vele jaren) en lokaal (in de hersenen) kan plaatsvinden. Een van de mogelijkheden om dit te doen is via polymere implantaten in de hersenen, waarbij de eiwitten in een zeer langzaam tempo worden vrijgegeven.

Een andere toepassing die reeds gebruikt wordt maar waarvan in de toekomst veel meer wordt verwacht, zijn de zogenaamde drug-eluting coronaire stents. De stent (een soort buisje om een hartslagader open te houden) is voorzien van een laagje (een coating) waarin één of meerdere geneesmiddelen zijn verwerkt die geleidelijk aan het omringende vaatweefsel worden afgegeven. Degelijke geneesmiddelen kunnen bijvoorbeeld een antistollende werking hebben en/of een nieuw vaatvernauwing aan het uiteinde van een stent voorkomen. n

Leen Baekelandt