Hoe worden onze geneesmiddelen getest?

Een klinische studie is verplicht opdat een middel een geneesmiddel zou kunnen worden. Het is een streng bewaakt traject. Hoe verloopt dat precies? En welke patiënten nemen daaraan deel? We vragen het aan de Brusselse experte, prof. Dominique Bron.

Er zijn verschillende jaren nodig vooraleer de efficiëntie en de veiligheid van een nieuw product bewezen is. Daartoe nemen vrijwilligers en patiënten deel aan streng gereglementeerde studies. Van hoe dit in zijn werk gaat weet professor Bron, zowel hoofd van de afdeling Hematologie als vicepresident van het ethisch comité van het Brusselse Jules Bordetinstituut, alles.

Welk traject legt een geneesmiddel af?

Het wordt eerst getest in het labo op celverwantschap en daarna op dieren. Wanneer men vaststelt dat een middel efficiënt is, zoekt men uit welke de maximale dosis is die door een dier wordt verdragen. In een derde etappe wordt het op mensen getest.

Hoe verloopt die procedure?

Testen op mensen verlopen in vier fasen.

In fase 1 wordt de toxiciteit van het geneesmiddel bestudeerd: men vertrekt van 10% van de efficiënte dosis die maximaal getolereerd werd bij dieren (de hoogste dosis die men heeft kunnen toedienen zonder dat er belangrijke neveneffecten waren) en dan vermeerdert men beetje bij beetje de dosis bij kleine groepjes patiënten. De efficiëntie is dus niet de belangrijkste vraag. Men wil zien tot op welke hoogte men de dosis kan verhogen zonder dat er ernstige neveneffecten optreden en tezelfdertijd kijkt men (bijvoorbeeld in kankeronderzoek) of men bij sommige tumoren al een positieve respons ziet, iets wat doet vermoeden dat het geneesmiddel nuttig zal zijn.

In fase 2 test men de efficiëntie van het geneesmiddel voor een specifieke pathologie.

Fase 3 laat toe het nieuwe middel te vergelijken met een ander dat reeds bestaat: is het efficiënter of niet? Gewoonlijk zijn het gerandomiseerde studies, wat wil zeggen dat patiënten worden uitgeloot vooraleer te beslissen of ze de nieuwe ofwel de klassieke behandeling krijgen. Een andere mogelijkheid is dat sommige patiënten enkel de klassieke en andere zowel de nieuwe als de klassieke behandeling krijgen. Men maakt deze vergelijking alleen wanneer eerdere resultaten laten vermoeden dat de behandeling op zijn minst even efficiënt is dan deze waarover men al beschikt. Deze fase duurt minstens vijf jaar, om te zien of er zich geen neveneffecten op de langere termijn voordoen.

Om volledig te zijn, moet ik hieraan toevoegen dat er ook studies zijn in fase 4. Die dienen om twee bestaande geneesmiddelen, allebei al in België geregistreerd en terugbetaald, met elkaar te vergelijken. Dit zou bijvoorbeeld het geval kunnen zijn met aspirine en paracetamol. Het is dan de bedoeling, te zien of een van de medicijnen efficiënter, minder toxisch of makkelijker te verdragen is.

Wat betekenen deze studies voor de evolutie van de geneeskunde?

Zij kunnen een belangrijke vooruitgang inluiden. Neem nu de ziekte van Hodgkin. Veertig jaar geleden kon men met radiotherapie enkel die zieken genezen die in een nog gelokaliseerd stadium waren. Men boekte veel vooruitgang met de chemotherapie: meer dan de helft van de patiënten die al in een vergevorderd stadium (stadium 4) waren, genazen. Tegenwoordig overleeft 90% van deze patiënten dankzij een protocol waarmee stapsgewijs de best mogelijke combinatie wordt uitgedokterd. Een ander voorbeeld is de chronische myeloïde leukemie: tien jaar geleden bedroeg de overlevingskans voor de patiënt slechts 2 tot 3 jaar. Op een gegeven ogenblik kregen de patiënten in het kader van een studie de kans om een nieuw geneesmiddel te gebruiken, Imantib (GlivecR). Tegenwoordig is nog 90% van hen in leven. Dit geneesmiddel is ondertussen geregistreerd en wordt terugbetaald, zodat iedereen het kan krijgen.

Kan zo’n studie onderbroken worden?

Uiteraard. Sommige worden gestopt vanaf fase 1: wanneer ze te toxisch bijken te zijn. Zelfs in fase 3, de vergelijkende fase, durft men een studie stop te zetten, bijvoorbeeld wanneer in de loop van het onderzoek blijkt dat één groep patiënten een significant langere levensduur heeft dan de andere groep. Om ethische redenen zet men dan de studie niet verder. Om dit te verhinderen doet met tussentijdse analyses om na te gaan of de ene groep niet benadeeld wordt ten opzichte van de andere. Wanneer deze analyse aantoont dat er geen significant verschil is tussen de twee groepen, dan doet men verder. In het andere geval zet men de zaak stop.

Wie kan deelnemen aan dergelijke studies?

Ofwel patiënten, ofwel bezoldigde vrijwilligers, vaak studenten. Maar per doelgroep betreft het een andere studie. De vrijwilligers testen de toxiciteit. Tegenwoordig worden die deelnemers zeer nauwgezet opgevolgd om te verhinderen dat ze in een te korte tijd aan te veel verschillende studies deelnemen. Wat de patiënten betreft, kunnen het mensen zijn bij wie net de diagnose is gesteld, ofwel die reeds alle mogelijkheden van een klassieke behandeling hebben uitgeprobeerd en die de mogelijkheid krijgen om een nieuw medicijn uit te proberen.

Er zijn toch selectiecriteria?

Jazeker, maar zij zijn verschillend volgens het uitgeteste geneesmiddel. Gewoonlijk verkiest men patiënten die geen nier-, hart of leverprobleem hebben. Want als de nierfunctie niet optimaal functioneert, circuleert het medicijn langer in het organisme en riskeert het toxischer te zijn dan wanneer de nieren wel goed functioneren. Een slechte hartfunctie riskeert de interpretatie van de resultaten te vervalsen. En als zich een hartprobleem voordoet tijdens de studie, geeft men makkelijk de schuld aan het medicijn. En dan zal de studie ook worden stopgezet.

Hoe kijken patiënten tegen nieuwe mogelijkheden aan?

Hierover werd een enquête gevoerd door dokter Lossignol van het Bordetinstituut. Op de honderd patiënten aan wie wordt meegedeeld dat ze geen klassieke behandeling meer kunnen krijgen, zijn er negentig die vragen of er een experimenteel medicijn beschikbaar is dat ze kunnen testen. De tien anderen willen dat niet. Deze statistieken zijn zeer belangrijk, want indien men de negentig mensen die een experiment zien zitten niet degelijk begeleidt, riskeren ze in de handen te vallen van charlatans en dan is het einde zoek. Die mensen zijn tot alles bereid wat maar kan helpen, ze nemen wel vaker hun toevlucht tot zeer dure medicijnen zonder medische opvolging of controle op toxiciteit. Patiënten die meewerken aan een ernstige studie voelen aan dat er iets wordt ondernomen om hen te helpen en ze ervaren dat als zeer positief. Psychologisch helpt het hen in de laatste rechte lijn van de ziekte. Ze voelen zich niet verlaten en ervaren dit als een kans.

Weet de patiënt waartoe hij zich engageert?

Zeker, want hij krijgt een informatiefiche en we vragen hem een document te ondertekenen waarin hij zijn toestemming geeft. Deze handtekening gebeurt in de aanwezigheid van getuigen (nabestaanden, dokters, verpleegkundigen). De informatie die wordt gegeven, wordt eerst gelezen door een ethisch comité dat samengesteld is uit artsen, juristen, verpleegkundigen en paramedici (psychologen, ergotherapeuten...). De regel is dat die informatie moet kunnen begrepen worden door een kind van twaalf jaar.

Kan men een geneesmiddel nadien nog verbeteren?

Inderdaad! Wanneer men heel ver is gevorderd in de efficiëntie van een behandeling, zoals voor de ziekte van Hodgkin, kan men studies doen die als doel hebben de toxiciteit en de neveneffecten te verminderen. Een soort watervalstudie, dus. Men vertrekt van het beste schema en na een aantal maanden neemt men een deel van de werkzame ingrediënten weg. Indien men bijvoorbeeld weet dat een bepaald ingrediënt steriliteit veroorzaakt, zal men proberen het te vervangen. Het gaat hier altijd om vergelijkende studies. Hetzelfde principe past men trouwens ook toe voor een nieuwe scanningmethodes of chirurgische technieken. Het gaat niet alleen om geneesmiddelen.

Wat is het verschil tussen een farmaceutische en een academische studie?

De farmaceutische studie buigt zich over de efficiëntie van een geneesmiddel. De farmaceutische industrie is er de sponsor van. Zij wil de efficiëntie van een geneesmiddel aantonen à rato van haar maximale tolerantie. Als zo’n geneesmiddel zeer duur is, is het interessant om te weten of de dosis niet kan verminderd worden, bijvoorbeeld na drie maanden, terwijl de patiënt er nog altijd een heilzame werking van ondervindt. Deze kwestie interesseert de industrie minder. Enkel een academische studie zal proberen een antwoord op deze vraag te vinden.

Hoe belangrijk is België in dit domein?

Ons land heeft een zeer goede reputatie. In Europa worden heel veel van deze studies gerealiseerd in vergelijking met de Verenigde Staten waar de immense prijs die aan de verzekeringen moet worden betaald, een remmende factor is. Toch is er ook in Europa een probleem. Hier moeten de strenge administratieve richtlijnen van de Europese Gemeenschap worden gevolgd. Het is niet ondenkbaar dat deze studies ons in de toekomst zullen ontsnappen ten voordele van landen als China en India, waar het simpeler is en minder kostelijk voor de firma’s om een nieuw geneesmiddel te ontwikkelen en te testen.

Gwenaëlle Ansieau – foto’s Guy Puttemans

“Het probleem in Europa, zijn de strenge richtlijnen van de E.G.”